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“我是四川成齐东说念主，2008 年汶川地面震让我愈加坚硬到人命的脆弱和生计的好意思好法国足球注册人数，也让我产生了辩论人命科学的思法，但愿不错用己所学造福更多的人命。”好意思国杜克大学博士后、北京人命科学辩论所博士毕业生杨斧透露。

（源流：杨斧）

15 年后，杨斧的这一梦思再进一步。2023 年，他以一作身份在 Nature 发表了一篇对于人命科学的论文。

论文中，杨斧恢复了一个恒久悬而未解的问题： 即在被整合到基因组之前，转座子是若何酿成互补链 DNA 的。 此外，他还描写了替代结尾运动竖立机制的一种新作用。

（源流：杨斧）

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评审众人透露这项辩论的笔据令东说念主敬佩，是对解析逆转座子复制和高出机制的要紧进步。尤其值得一提的是，本次发当今多种生物体中齐已得到考证。

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在正常细胞和组织里，逆转座子常常不错被很好地箝制。但是，其活性在发生、神经退行性疾病和朽迈进程中，会出现显贵的上涨。

而本次辩论明确了环状 DNA 在逆转座子复制中的中枢作用，对于解析其在以上人命进程中的敬爱至关迫切，并提供了能起到潜在干扰作用的新计谋。

另外，许多逆转录病毒比如导致的东说念主体免疫残障病毒（HIV，human immunodeficiency virus），在其传染周期中也会酿成环状 DNA。如若 HIV 病毒具有近似逆转座子的复制样式，那么箝制环状 DNA 的酿成或能成为调整 HIV 感染者的新计谋。

原因在于， 这次辩论发当今逆转座子高出的进程中，绝大多数新合成的 DNA 酿成了环状 DNA。

进一步辩论之后，杨斧等东说念主发现逆转座子讹诈了宿主的一种叫作念“结尾运动竖立”的 DNA 挫伤竖立机制，以此来酿成环状 DNA 从而促进其转座。

其透露：“这个发现颠覆了教科书中的传统不雅点，此前东说念主们以为逆转座子复制进程中产生的环状 DNA 是复制失败的副家具。违反，咱们的辩论强调了环状 DNA 的酿成在逆转座子复制和转座中的迫切性。”

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鉴于转座子的活性在癌症、神经退行性疾病、和朽迈进程中会呈现显贵上涨，因此本次后果透露着环状 DNA 在这些转座子有关辩论中具备潜在的中枢作用。

日前，有关论文以《回转录转座子劫执 ALT-EJ 用于 DNA 复制和 eccDNA 生物发生》（）为题发在 Nature，杨斧是第一作家，杜克大学涵养担任通信作家 [1]。

图 | 有关论文（源流：Nature）

19 世纪，英国科学家查尔斯·达尔文（Charles Darwin）搭乘小猎犬号（HMS Bealge）启动了五年的民众飘扬。

根据路径中的所见所闻，达尔文完成了《物种发祥》一书，建议了适者生存的不雅点，并以为统共物种齐是从少数共同祖宗演化而来，这亦然近代科学史上最迫切的后果之一。

其后，为了系念达尔文的伟大建立，科学家用小猎犬号定名了果蝇的逆转座子 HMS-Bealge。这亦然杨斧这次辩论中的主角。

“从这个故事里我学到了两点：科学辩论要善于讹诈新的期间，要有勇气挑战东说念主们的传统不雅点。”杨斧透露。

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2000 年，当东说念主类基因组测序草图发布的期间，东说念主们嗟叹地发现独一不到 2% 的基因组序列编码，不错组成东说念主体的卵白质。违反，有快要一半的基因组序列源流于转座子。

转座子，又称为高出基因，是一种不错在基因组中挪动的元件，于 1951 年被好意思国遗传学家芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）发现。

诚然在当先 30 年，转座子并不被东说念主们所招供。但是从 1980 年代启动，对转座子的辩论取得了学界的平常招供。芭芭拉·麦克林托克也因这项后果独享了 1983 年的诺贝尔生理学和医学奖。

在东说念主类基因组中，很大一部分转座子是逆转座子。在基因组中，逆转座子以一种“复制粘贴”的面孔来衍生以及增多其拷贝数目。

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具体来说，逆转座子先是从基因组中已有的拷贝处生成 RNA，然后以 RNA 为模版合成 DNA 并插入到基因组中的新位点。

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这些插入可能会导致遗传变异、基因组挫伤、动物衍生困难等一系列疾病，比如肿瘤、神经退行性疾病、致使驱动朽迈的发生等。

另一方面，东说念主们也驯化了一些转座子编码的卵白为己所用。比如：免疫系统讹诈转座子编码的 RAG 基因促进抗体重排从而来晋升免疫力，哺乳动物讹诈逆转座子的 Syncytin 卵白酿成母婴樊篱从而为胎儿提供保护。

转座子和其宿主这种风趣的“寄生”和“共生”相关，塑造了许多基本的人命进程。因此，深化探索逆转座子在生物体中的高出机制，对于东说念主类健康具有迫切敬爱。

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历经四十多年的辩论，学界还是取得不少对于逆转座子的常识。但是，具体若何终了“复制粘贴”？东说念主们依旧不是很明晰。

杨斧的博后导师涵养，辩论逆转座子已有十五年过剩，并已建立一套能在机体水平上检测逆转座子活性的平台。

在本次课题组中，他们用一个标签来标识果蝇的逆转座子 HMS-Beagle。然后，通过基因组测序来阐明逆转座子高出插入的新位点。

但是，现时传统的短读长测序期间常常只可读取小于 300 遗传信息碱基对。由于逆转座子含有重叠序列，况兼在基因组中存在繁密拷贝，选拔短读长测序期间很难精准阐明其在基因组中的位置。

为此，他们选拔最新的长读长测序期间，来跟踪逆转座子高出进程的终家具。 长读长测序期间的公正在于，不错径直阅读 DNA 序列，况兼读长同样不错达到百万碱基对，远远特出常用的短读长测序期间。

其后，该团队发现只是独一 10% 的新合成逆转座子插入了基因组的新位点。违反，有 90% 酿成了环状 DNA。

为考证上述发现，课题组开拓一项新式环状 DNA 测序期间，进一步阐明这不单是是被标识的逆转座子，原因在于其他果蝇体内自然存在的逆转座子，在高出的进程中也酿成了大批环状 DNA。

杨斧说：“咱们为这项新发现感到振作，但当咱们和病毒学家盘问这个问题时，他们却不这样以为，他们以为逆转座子和逆转录病毒很近似。”

HIV 病毒，是现时最有名的逆转录病毒。早在 1990 年代，东说念主们就知说念在感染宿主进程中会酿成环状 DNA。

出书于 1997 年的《逆转录病毒》教科书中也纪录了这少量。况兼，书中以为环状 DNA 是通过病毒两头的长结尾重叠序列的相互重组而酿成，而这种环状 DNA 只是是复制失败的副家具。

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为了磨练书中的不雅点，杨斧等东说念主逐个镌汰了同源重组通路中关节的 7 个基因。即便如斯，依然不错酿成环状 DNA。

为进一步探究逆转座子在复制进程中，到底是若何酿成环状 DNA 的。该团队建立了果蝇的遗传筛选系统，其后发现逆转座子并非讹诈经典的同源重组竖立或非同源性结尾运动，而是讹诈一种名为“替代结尾运动”的竖立通路来酿成环状 DNA。

替代结尾运动通路中的因子，在逆转座子的复制进程中约略发扬作用，从而约略介导复制进程中的一个环化体式，进而鼓励合成逆转座子的互补链 DNA。

阻断逆转座子的环化进程，会导致单链 DNA 的积存，并阻碍逆转座子插入基因组的新位点。

这也说明，本次发现挑战了畴昔将环状 DNA 只是视为复制失败副家具的不雅点。违反，杨斧等东说念主的辩论强调了环状 DNA 的酿成，在逆转座子复制和转座中的迫切性。

概括来看，本次后果始于几个恐怕的发现。举例，当课题组跟踪逆转座子复制终家具时，DNA 测序放胆露馅逆转座子更倾向于酿成环状 DNA，而不是径直整合到基因组中。

而且，不同于常理的是，这些环状 DNA 的酿成对于逆转座子终了整合至关迫切。这些发现促使他们愈加深化地辩论逆转座子复制的机制。

杨斧说：“咱们的上风在于使用了开赴点进的期间和平台。通过使用纳米孔测序，咱们克服了传统短读长测序的局限性，从而能对环状 DNA 进行准确的量化。”

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同期，本次责任也说明了实验和野心举止荟萃的后劲。从野心和分析实验放胆、再从分析放胆建议新假定、并进一步通过实验来考证。

这种实验和野心分析相荟萃的举止，为深化辩论基因组进化和疾病的复杂机制铺平了说念路。

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（源流：Nature）

不外，本次辩论主要依赖于遗传学技能。后续，该团队会选拔更多的生亏欠学举止，细化每一个参与因子的具体作用。

前边提到，杨斧是四川省成齐市东说念主。谈及我方名字中的“斧”他透露：“‘斧’字有两重含义。第一，我是剖腹产的，‘斧’牢记母亲赋予我人命的不易；第二，‘斧’出自《文心雕龙·原说念》‘斧藻群言’，父母但愿我能采用和发展先贤建立。”

而他确凿莫得亏负父母的守望。其本科就读于四川大学立异班，本科毕业其后到北京人命科学辩论所读博。

北京人命科学辩论所成立于 2003 年，是一个探索人命科学辩论新机制的施行田。杨斧透露：“我在涵养的提醒下启动辩论成体干细胞和它们的微环境之间的相互作用。跟着辩论的深化和老师的饱读吹，我找到了我方的辩论兴味点——转座子。”

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取得博士学位后，杨斧来到好意思国卡耐基辩论所进行博士后西宾。卡耐基辩论所，是转座子辩论的高地。该校有两位有名科学家在转座子领域作出了渊博孝敬。

其中一位即是前文提到的芭芭拉·麦克林托克涵养，她曾初次发现玉米基因组中存在转座子。二十世纪八九十年代，艾伦·C·斯普拉德林（Allan C. Spradling）讹诈 P 转座子在果蝇中建立了一系列的遗传器具，极地面丰富了科研技能。

杨斧的博后导师涵养，则荟萃果蝇遗传器具和当代测序期间，来辩论宿主和转座子的相互调度和影响，此前还是发表多篇迫切论文。

2019 年，杨斧追随来到杜克大学连接作念博士后辩论。不久之后，杨斧行将寻找教职。他说：“我主要思在国内一流的高校和辩论所建立镇静的实验室，并和志同说念合的同学和老师更深化地连接辩论转座子和环状 DNA。”

参考尊府：

1.Yang, F., Su, W., Chung, O.W.et al. Retrotransposons hijack alt-EJ for DNA replication and eccDNA biogenesis. Nature 620, 218–225 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06327-7

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